Νόσος Αλτσχάιμερ

Νόσος Αλτσχάιμερ

Αλτσχάιμερ - εξελίξεις και προοπτικές

Πρόσφατες εξελίξεις και προοπτικές στην άνοια και τη νόσο Αλτσχάιμερ

Σημαντικές εξελίξεις, που οδήγησαν σε νέες γνώσεις για τους θεραπευτικούς στόχους και τα αρχικά στάδια της νόσου, σημειώθηκαν, εντός του 2015, στη νευρολογική έρευνα που εστιάζεται στη νόσο Αλτσχάιμερ. Ωστόσο, κάποιο ιδιαιτέρως αποτελεσματικό φάρμακο για τη θεραπεία της νόσου δεν έχει ακόμα εγκριθεί.

Από τις έρευνες που δίνουν νέες προοπτικές στις βασικές μας γνώσεις για τη νόσο και προάγουν νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις  διακρίναμε τις ακόλουθες.

α. Το β- αμυλοειδές επηρεάζει τη μνήμη και σε αυτό συμβάλλει η επίδραση που έχει στον ύπνο. Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, βρήκαν ότι αυξήσεις στις εναποθέσεις του β-αμυλοειδούς σε υγιείς εθελοντές ηλικίας 65-81 ετών, ειδικά στον έσω προμετωπιαίο φλοιό (mPFC), αντιστοιχούν με αυξημένη διάσπαση του ύπνου non REM. Επιπλέον, επηρέασαν αρνητικά,την εγγραφή νέων πληροφοριών στον ιππόκαμπο. Θεωρείται ότι η διάσπαση του ύπνου non REM, που είναι γνωστό ότι συμβαίνει στη νόσο, μπορεί να συμβάλλει στην επιδείνωση της μνήμης σε αυτούς τους ασθενείς, μέσω των διαταραγμένων συνδέσεων του mPFC προς τον ιππόκαμπο. (1)

β. Μια νέα σύνδεση μεταξύ του νευρικού και του ανοσοποιητικού συστήματος, που θα μπορούσε να προκαλέσει επανάσταση στη νευρολογία, δημοσιεύθηκε από ερευνητές στο πανεπιστήμιο της Virginia. Η ανακάλυψη αφορά λεμφαγγεία γύρω από τους κόλπους της σκληράς μήνιγγας που μεταφέρουν απευθείας υγρό και κύτταρα του ανοσοποιητικού από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό προς τους τραχηλικούς λεμφαδένες. Με το εύρημα αυτό αναθεωρούνται όσα γνωρίζαμε για τη νευροανατομία του εγκεφάλου και παρέχεται η δυνατότητα για νέες θεραπείες του ανοσοποιητικού και του νευρικού συστήματος, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ. (2)

γ. Ερευνητές στο Λονδίνο, μελέτησαν τη σχέση μεταξύ των πρώτων συμπτωμάτων της νόσου και της ηλικίας, στη βάση δεδομένων NACC που περιλαμβάνει 7815 ασθενείς. Τα μη σχετιζόμενα με τη μνήμη γνωστικά και συμπεριφορικά συμπτώματα ήταν συχνότερα σε νεότερους ασθενείς με τη νόσο, όπως και ελλείμματα στις λειτουργίες του λόγου και την επίλυση προβλημάτων. Η μελέτη αυτή έχει σημασία για τη στόχευση θεραπειών που βασίζονται στην ηλικία. (3)

Φυσικά δεν χρειάζεται να τονίσουμε περισσότερο την αξία της σταθερής επιβεβαίωσης των στοιχείων που αφορούν την πρόληψη της νόσου. Το 2015 δημοσιεύθηκε από το Σύνδεσμο για την νόσο (Alzheimer Association) , η σύνοψη των αποδεικτικών  στοιχείων  σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη γνωστική εξασθένηση και την άνοια. Η μελέτη εκπονήθηκε μετά από  αίτημα του Παγκόσμιου Συμβουλίου Άνοιας (WDC). Ο Σύνδεσμος πιστεύει ότι υπάρχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία για να υποστηριχθεί η συσχέτιση μεταξύ διαφόρων παραγόντων κινδύνου και της μείωσης του κινδύνου για γνωστική έκπτωση και την άνοια. Συγκεκριμένα, υπάρχουν αρκετά ισχυρές αποδείξεις, σε επίπεδο πληθυσμού, για το συμπέρασμα ότι η τακτική σωματική άσκηση και διαχείριση των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (διαβήτης, παχυσαρκία, κάπνισμα και υπέρταση) μειώνουν τον κίνδυνο γνωστικής έκπτωσης και μπορεί να μειώσουν και τον κίνδυνο άνοιας. Ο Σύνδεσμος πιστεύει επίσης ότι υπάρχουν αρκετά ισχυρές αποδείξεις για να καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η υγιεινή διατροφή και η δια βίου μάθηση / νοητική άσκηση μπορούν επίσης να μειώσουν τον κίνδυνο γνωστικής εξασθένησης. (4)

Σε σχέση με τις μελέτες που δίνουν άμεσες προοπτικές για τη θεραπεία της νόσου, διακρίναμε, ενδεικτικά,τις εξής τέσσερις: α. Η πρωτεΐνη “ταυ” (tau), είναι ο βασικός παράγοντας εξέλιξης στη νόσο και θα χρειαστεί να αποτελέσει τον κύριο θεραπευτικό στόχο των φαρμάκων έναντι στη νόσο, προτείνει νέα μελέτη από την κλινική Mayo. (5)  β. Η θεραπεία για το αμυλοειδές στην ασυμπτωματική νόσο, με το χαρακτηριστικό όνομα Α4 είναι η πρώτη μελέτη που αναγνωρίζει και στοχεύει για προληπτική θεραπεία, άτομα στην αρχική φάση της νόσου, πριν την έναρξη προβλημάτων μνήμης, και αφορά στο 30% περίπου των ατόμων άνω των 65 ετών. γ.  Το φάρμακο aducanumab πέτυχε στο στόχο να ελαττώσει την εναπόθεση του β-αμυλοειδούς στην ήπια μορφή της νόσου και να προλάβει τη νοητική έκπτωση. Οι ερευνητές σχεδιάζουν νέα ευρύτερη μελέτη. (6) Και άλλα μονοκλωνικά αντισώματα, περιλαμβανομένων των solanezumab, gantenerumab και crenezumab, βρίσκονται σε τελική φάση κλινικών δοκιμών σε πληθυσμούς με αρχικά στάδια της νόσου. δ. Η εκπομπή ηλεκτρικών παλμών σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου για την αύξηση της ανάπτυξης νέων νευρικών κυττάρων (νευρογένεση), μπορεί να αποτελέσει νέα προσέγγιση στη θεραπεία ασθενών με άνοια. (7)

Μια άλλη προσέγγιση για την τροποποίηση εξέλιξης της νόσου αφορά τους αναστολείς της β-σεκρετάσης, που σταματούν την παραγωγή του β- αμυλοειδούς, που βρίσκονται ήδη σε φάσεις κλινικών δοκιμών. Οι μελέτες αυτές υποστηρίζονται από την υψηλή, άνω του 80%, ελάττωση στην παραγωγή του β-αμυλοειδούς. Συνολικά όλες οι μελέτες αυτές υποδεικνύουν ότι τόσο ο βαθμός της επιτυχούς στόχευσης, σε παθοφυσιολογικό επίπεδο, όσο και το στάδιο της νόσου είναι κρίσιμοι παράγοντες και παρέχουν βάσιμες ενδείξεις ότι όλες αυτές οι προσεγγίσεις θα έχουν κλινική επιβεβαίωση.

Προς υποστήριξη όλων αυτών των καινοτόμων προσεγγίσεων στην πρόληψη και θεραπεία της νόσου, υπήρξε βελτίωση στη μεθοδολογική προσέγγιση των κλινικών δοκιμών, τους βιοδείκτες και τις νευροψυχολογικές μετρήσεις. Προχωρούμε στη διερεύνηση των αρχικών σταδίων της νόσου, στοχεύοντας στη θεραπεία πριν την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Με βάση αποτελέσματα από τις κλινικές μελέτες, που δείχνουν ότι ο ένας στους τέσσερις συμμετέχοντες δεν έχει εγκεφαλική αμυλοειδική νόσο, οι βιοδείκτες παίζουν αυξανόμενης σημασίας ρόλο στην ορθή επιλογή των συμμετεχόντων με ελέγχους διαλογής, πέραν των τεχνικών της μαγνητικής τομογραφίας, για την παρουσία αμυλοειδούς με τομογραφία PET και δείκτες από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό. (8) Επιπλέον η απεικόνιση με PET για την πρωτεΐνη “ταυ”  προτείνεται ως αξιόπιστος δείκτης για την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων στις κλινικές δοκιμές σε συνδυασμό με τους λοιπούς δείκτες, καθόσον έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με καθιερωμένες κλινικές και νευροψυχολογικές παραμέτρους. (9,10)  Οι δε νευροψυχολογικές μέθοδοι εκτίμησης της νοητικής έκπτωσης συνεχίζουν να εξελίσσονται με νέα ευαίσθητα εργαλεία που σχετίζονται με την αμυλοειδική παθολογία, και με συχνές μακροπρόθεσμες εκτιμήσεις υπόσχονται μεγαλύτερη ακρίβεια για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων στις κλινικές δοκιμές. (11,12)

Μια νέα μελέτη δίνει κλινική προοπτική στην αξία του ελέγχου για το γονίδιο ApoE4. Οι βλάβες του β-αμυλοειδούς μπορεί να συμβαίνουν στον εγκέφαλο ατόμων χωρίς προηγούμενο ιστορικό της νόσου. Όλα τα άτομα αυτά είχαν είτε ένα είτε δύο αντίγραφα του αλλήλιου APOE4. (13) Επομένως τα ενδεικτικά ευρήματα για τη νόσο μπορεί να εμφανίζονται νωρίτερα από ό,τι νομίζαμε μέχρι σήμερα και ο έλεγχος για το γονίδιο APOE4 μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της νόσου στο μέλλον.

Νέα γονίδια που αυξάνουν τον κίνδυνο αναγνωρίζονται συνεχώς όπως αυτό της φωσφολιπάσης D3, και ευρήματα ότι γενετικοί παράγοντες κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ σχετίζονται και με άλλα είδη άνοιας, υποδεικνύουν κοινούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. (14) Επιπλέον, ενοποιημένες υποθέσεις για τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα προτείνουν ότι η διαταραχή στην αναδίπλωση των πρωτεϊνών και οι μηχανισμοί επέκτασης των βλαβών τύπου prion μπορεί να  είναι κοινός τόπος για τα νοσήματα αυτά.

Βιβλιογραφία:

1. Mander, B. A. et al. [beta]-amyloid disrupts human NREM slow waves and related hippocampus-dependent memory consolidation. Nat Neurosci 18,1051 (2015).

 

2. Louveau, A. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337 (2015).

 

3. Barnes, J. et al. Alzheimer’s disease first symptoms are age dependent: Evidence from the NACC dataset. Alzheimer’s & dementia : the journal of the Alzheimer’s Association (2015).

 

4. Baumgart, M. et al. Summary of the evidence on modifiable risk factors for cognitive decline and dementia: A population-based perspective. Alzheimer’s & Dementia11, 718 (2015).

 

5. Murray, M. E. et al. Clinicopathologic and 11C-Pittsburgh compound B implications of Thal amyloid phase across the Alzheimer’s disease spectrum. Brain (2015).

 

6. DiFrancesco, JC, Longoni, M & Piazza, F. Anti-Aβ autoantibodies in amyloid related imaging abnormalities (ARIA): candidate biomarker for immunotherapy in Alzheimer’s disease and cerebral amyloid …. Frontiers in neurology (2015).

 

7. Liu, A., Jain, N., Vyas, A. & Lim, L. Ventromedial prefrontal cortex stimulation enhances memory and hippocampal neurogenesis in the middle-aged rats.eLife 4, (2015).

 

8. Alexander R, Budd Haeberlein S, Rosen L, et al. AZD3293 a novel BACE1 inhibitor: pharmacokinetics and effects on plasma and CSF Aβ peptides following multiple-dose administration in Alzheimer’s disease patients. Clinical Trials in Alzheimer’s Disease Conference; Philadelphia, PA, USA Nov 20–22, P1–30, (2014)

 

9. Okamura, N. et al. Non-invasive assessment of Alzheimer’s disease neurofibrillary pathology using 18F-THK5105 PET. Brain : a journal of neurology 137,(2014).

 

10. Shah, M. & Catafau, A. Molecular Imaging Insights into Neurodegeneration: Focus on Tau PET Radiotracers. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine 55, (2014).

 

11. Ayutyanont, N. et al. The Alzheimer’s prevention initiative composite cognitive test score: sample size estimates for the evaluation of preclinical Alzheimer’s disease treatments in presenilin 1 E280A mutation carriers. The Journal of clinical psychiatry 75, (2014).

 

12. Rajan, K., Wilson, R., Weuve, J., Barnes, L. & Evans, D. Cognitive impairment 18 years before clinical diagnosis of Alzheimer disease dementia.Neurology 85, (2015).

 

13. Pletnikova, O. et al. Alzheimer Lesions in the Autopsied Brains of People 30 to 50 Years of Age.Cognitive and behavioral neurology : official journal of the Society for Behavioral and Cognitive Neurology 28,(2015).

 

14. Cruchaga, C. et al. Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer’s disease. Nature 505, (2014).

Tags: , , , , , , , , , , ,